重磅發(fā)布
阿霉素屬于蒽環(huán)類(lèi)抗生素，是常用的一種廣譜抗腫瘤藥物。臨床中對多種腫瘤包括乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤和某些類(lèi)型的白血病的治療有效。然而，阿霉素誘導的心臟毒性(Doxorubicin-induced cardiotoxicity, DIC)很大程度限制了其在臨床上的應用。DIC病理機制復雜，其中由NAD損耗等引起的線(xiàn)粒體損傷被認為是重要機制之一。因此，識別NAD損耗和驅動(dòng)線(xiàn)粒體功能障礙的分子和途徑是開(kāi)發(fā)預防DIC的關(guān)鍵一步。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是所有細胞生命活動(dòng)中不可或缺的分子，是氧化還原反應的關(guān)鍵輔酶和NAD消耗酶的底物，如調節線(xiàn)粒體功能的NAD依賴(lài)性脫乙酰酶3（Sirtuins 3）。據報道，NAD缺乏會(huì )導致線(xiàn)粒體功能障礙和代謝異常，促進(jìn)多種類(lèi)型的心血管疾病的發(fā)生或進(jìn)展，靶向改善NAD代謝已是一種改善心力衰竭患者心功能的非常有前景的策略。然而，對阿霉素誘導的心臟毒性（DIC）中NAD下降的機制仍有待闡明。
2023年5月8日，復旦大學(xué)附屬中山醫院葛均波院士與孫愛(ài)軍教授團隊在Circulation Research(IF=23.213)上發(fā)表題為"Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity"的研究論文，揭示了在DIC模型中，環(huán)狀鳥(niǎo)苷單磷酸腺苷單磷酸合酶-干擾素基因刺激因子(cGAS-STING)信號通路通過(guò)CD38擾亂心臟內皮細胞和心肌細胞的NAD穩態(tài)，NAD水平降低導致線(xiàn)粒體功能障礙，促進(jìn)DIC的發(fā)生與進(jìn)展。研究發(fā)現抑制該通路或可作為預防DIC的新手段，TBK1和CD38可能會(huì )是預防DIC且不干擾阿霉素抗腫瘤效率的重要靶點(diǎn)。
在機制研究中發(fā)現：
- 內皮細胞中cGAS-STING信號通路激活其下游TBK1和IRF3，IRF3作為轉錄因子可以直接結合到CD38啟動(dòng)子上，從而促進(jìn)CD38的轉錄并增強其表達。CD38是一種NAD消耗酶，可以降低內皮細胞的NAD水平，進(jìn)而參與阿霉素引起的內皮細胞線(xiàn)粒體損傷。
- 心肌細胞中，由于心臟內皮細胞CD38（胞外端也具有NAD水解酶活性）消耗心肌細胞外的NMN，從而影響NMN進(jìn)入心肌細胞以合成NAD，導致心肌細胞中的NAD水平降低，促進(jìn)了阿霉素引起的心肌細胞線(xiàn)粒體損傷、凋亡和收縮力異常。
目前，以合肥康諾生物制藥股份有限公司為專(zhuān)利權人的“含NAD和CD38抑制劑的藥物組合物及其用途”發(fā)明已取得專(zhuān)利授權證書(shū)。作為NAD領(lǐng)域的領(lǐng)先者，康諾生物始終堅持以科技創(chuàng )新為驅動(dòng)，持續開(kāi)展以臨床需求為導向的藥物研發(fā)與臨床應用，全力為患者提供更多治療選擇。
文章來(lái)源：
Sun Aijun,Ge Junbo. Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity.[J]. Circulation research,2023.
